肝素是临床抗凝血药物，血液透析、心脏手术、血栓抢救都离不开它。我国是全球最大的肝素原料药出口国。但长期以来，肝素依赖猪小肠提取，来源受限且质量不稳定。最近，山东大学在全球首次以全酶法合成非动物源肝素多糖，开辟了用“细胞工厂”制备肝素的新方向。
在华熙唐安济南基地，依托全酶生物合成工艺，以单糖为原料合成的肝素实现公斤级量产，可满足40万支肝素针剂的生产需求，打破了猪小肠粘膜提取肝素的单一路径。动物源肝素糖链结构不均一、供应链长、质量难把控，是行业的普遍痛点。2012年，生举正入职山东大学，瞄准生物合成肝素新路径展开攻关。
山东大学特聘教授、药学院博士生导师生举正表示：“我们分别把这些合成相关的酶分子，用合成生物学手段把它们重组表达出来，去模拟细胞里面合成的过程，通过精准的控制，得到我们想要的结构。”
生物合成肝素理论上行得通，但实际操作起来，由于酶在体外活性极低，难以工程化获取肝素，成为国际上的行业难题。
山东大学药学院生化与生物技术药物研究所所长王凤山说：“用酶法合成肝素，它是一种集成创新。最关键的是酶的获取的问题。这个改造需要用现代生物技术的手段。”
以工具酶合成肝素的过程，比一般生物学合成复杂得多。想要实现突破，团队要面对的不仅是技术挑战，还有漫长的坚守。关键时刻，国家重点研发计划、山东省重大科技创新工程等项目接续支持，给了团队潜心攻关的底气。14年间，10余种工具酶、上万次尝试，肝素的工程化合成终于实现。
经过层层合成步骤，从这套装置中流出的，就是生物工程肝素，经过浓缩干燥，就是最终的肝素原料药。
实验室数据到产线之间，还隔着关键的“最后一公里”。接棒的，是华熙生物，他们与山东大学联合成立了华熙唐安。依托华熙生物全球最大的合成生物中试平台、二十余年的工艺放大经验，肝素的产业化按下加速键。
华熙唐安研发项目负责人赵岩说：“我们这有四个罐，做一下不同变量的对比。”
山东大学特聘教授 药学院博士生导师生举正说：“条件设计得挺合理。下次再做的话，25℃温度有点偏高。”
每调整一个参数，都离产业化的最优解更进一步。这样的校企研讨会，每周至少开一次。讨论的都是具体问题：如何让整个复杂的合成体系效率更高、成本更低、工艺更稳。
华熙唐安生物科技（深圳）有限公司副总经理朱环宇表示：“从学校拿到初步工艺后，转到企业优化，全链条降成本是最关键的问题。过去一年，产品的成本已经降到了原来的十分之一。”
目前，围绕这项技术，企业已经构建了覆盖糖工程底物、工具酶、糖链合成全链条的11项核心专利，同时，在国内外同步申报一类新药。这意味着我国在肝素“制造优势”的基础上，在“创新端”也站在了全球前列。
华熙生物科技股份有限公司董事长兼总裁赵燕介绍说：“大家各自发挥优势。科研院校做0到1的基础研究，华熙生物有对市场的敏锐，有应用研究和产业转化的能力，能够推向市场。”
责任编辑：岳文燕
